由于藥物雜質(zhì)的種類較多，而且產(chǎn)生于藥物制造到上市的各個環(huán)節(jié)，因此控制策略和控制方法相應(yīng)多種多樣。根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計的理念，雜質(zhì)控制點可分為源頭控制、過程控制、終點控制?？刂品椒ㄓ卸喾N，例如性狀、晶型、熔點、比旋度、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、氯化物、硫酸鹽、pH值、溶液顏色和澄清度、熾灼殘渣、重金屬、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等。
源頭控制
1、起始原料
對起始原料進行質(zhì)量控制可以從以下方面考慮：
（1）根據(jù)ICH Q11，嚴格篩選并確定起始原料（外購或自行生產(chǎn)），確定合成路線
（2）所確定的起始原料生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定，規(guī)模可以滿足原料藥的商業(yè)生產(chǎn)需要
（3）對所確定的起始原料生產(chǎn)商進行供應(yīng)商審計（外購情況），生產(chǎn)商應(yīng)有良好的生產(chǎn)、質(zhì)量控制體系。獲得供應(yīng)商起始物料的生產(chǎn)工藝，結(jié)合自身工藝特點，分析起始物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是起始物料及其雜質(zhì)在后續(xù)工藝中，是否去除或者轉(zhuǎn)化，從而針對性的建立起始物料的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（4）根據(jù)原料藥的合成工藝，API分子結(jié)構(gòu)，相關(guān)EMA審評報告，IF文件和化學(xué)機理分析初步確定降解雜質(zhì)。
（5）原料藥生產(chǎn)廠家應(yīng)根據(jù)所確定的起始原料的生產(chǎn)工藝，對其雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物、試劑、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)）進行全面的匯總分析，建立分析方法進行質(zhì)量評估。這其中要經(jīng)歷方法建立、方法學(xué)驗證、方法轉(zhuǎn)移等階段。最后還要將新建立的方法與廠家方法進行多批次的數(shù)據(jù)對比，證明方法是否可行。
2、輔料
在制劑的開發(fā)階段，應(yīng)進行不同供應(yīng)商、不同級別、粒度、酸堿度等輔料的對比研究工作，根據(jù)相容性、穩(wěn)定性、工藝可行性等結(jié)果確定合適的供應(yīng)商，并制定針對這個特定品種的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。
過程控制
1、生產(chǎn)過程控制
應(yīng)避免選擇可能產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)的工藝。對于原料藥合成過程中用到的各種有機試劑、無機試劑、催化劑等，應(yīng)對其進行來源和去向分析，要建立分析方法進行檢測，積累數(shù)據(jù)，制定合理的控制策略。有些雜質(zhì)的控制策略未包括在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，但已經(jīng)內(nèi)含在工藝當(dāng)中了，如精制步驟的順序、試劑加入順序、加料速度、攪拌方式、攪拌速度、降溫時間、pH、干燥時間等。
對于手性藥物而言，在研究與制備過程中需要隨時關(guān)注與控制其光學(xué)純度。在有的原料藥合成工藝中，如果從工藝中對產(chǎn)品的光學(xué)純度進行了有效的全程控制，就能從根本上控制終產(chǎn)品的質(zhì)量。
對于制劑生產(chǎn)過程中由于光照、氧化、水解作用等產(chǎn)生的雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合工藝進行分析和控制，控制方法和參數(shù)應(yīng)根據(jù)大生產(chǎn)規(guī)模下確定的工藝參數(shù)進行確定，并能夠保證方法有效、可重現(xiàn)。
2、中間體控制
對于中間體和副產(chǎn)物等雜質(zhì)，應(yīng)充分體現(xiàn)過程控制的理念。對于關(guān)鍵中間體，如果不同規(guī)模、多批次的檢測結(jié)果表明存在起始原料、副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，這些雜質(zhì)含量較大或可能對下一步反應(yīng)存在影響，那么，應(yīng)在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其進行詳細研究和控制，HPLC法是首選方法。
必要時，對敏感因素（如光、溫度、水分、氧等）應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)陌b材料、規(guī)定合理的貯藏條件進行控制，采用如黑色袋密封、鋁桶包裝、充氮、冷藏保存等?？筛鶕?jù)中間體的穩(wěn)定性考察結(jié)果，制定中間體的保存條件和保存期限。
如果中間產(chǎn)品不能夠滿足所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有時也可根據(jù)前期的研究結(jié)果，選擇可行的再處理方法對中間產(chǎn)品進行再處理使其滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但這些特殊情況應(yīng)在申報資料中進行說明。
終點控制
終點控制是指在終產(chǎn)品（原料藥、制劑）中進行控制。通常，在終產(chǎn)品中進行雜質(zhì)控制就是要制定一個或多個合理可行的雜質(zhì)檢查方法和限度。
1、原料藥
原料藥雜質(zhì)檢查方法的建立需要在全面雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上進行，例如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)，方法研究中需要考察方法的檢出能力（重點是分離度、靈敏度），CDE往往要求采用已知雜質(zhì)對照品進行方法研究與方法學(xué)驗證。不同工藝生產(chǎn)的原料藥，起始原料、中間體、副產(chǎn)物、殘留溶劑可能是不同的，但是降解雜質(zhì)應(yīng)該是一樣的，因此要結(jié)合國內(nèi)外藥典、文獻、審評報告等進行降解雜質(zhì)的分析，對比已有標(biāo)準(zhǔn)中的方法，考察對于降解雜質(zhì)的檢測能力。
對于毒性雜質(zhì)（含亞硝胺類雜質(zhì)），應(yīng)根據(jù)國內(nèi)外官方方法并采用官方規(guī)定（或推薦）限度進行研究（如LC-MS-MS/LC-MS法）。
無機雜質(zhì)除了要進行藥典規(guī)定的常規(guī)檢查（熾灼殘渣、重金屬等）外，還要參考ICH Q3D或今后的2020版藥典《元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則》根據(jù)金屬雜質(zhì)的風(fēng)險級別和分類管理結(jié)合制劑的暴露量合理制定元素雜質(zhì)的限度。
對于注射級原料藥中由生產(chǎn)工藝中引入或貯存中不穩(wěn)定而產(chǎn)生的雜質(zhì)或有色雜質(zhì)，可采用溶液澄清度和溶液顏色檢查法對其進行控制，控制方法詳見藥典相關(guān)通則。
對于一致性評價中的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立或原料藥仿制申報而言，應(yīng)將已有標(biāo)準(zhǔn)和國內(nèi)外最新版的藥典方法（如ChP、USP、BP、EP、JP等）進行對比，選擇相對較嚴格的或合理的限度進行雜質(zhì)控制。對于沒有國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥而言，應(yīng)關(guān)注申報標(biāo)準(zhǔn)中項目設(shè)置的全面性和雜質(zhì)限度的合理性，此時可以查找FDA、EMA、日本IF文件等審評資料，參考其中的規(guī)定進行研究和控制。
2、制劑
制劑應(yīng)重點控制的是降解雜質(zhì)，原則上對于已在原料藥中控制（除了毒性雜質(zhì)外）且在制劑生產(chǎn)及貯存過程中含量沒有增加的工藝雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制（在計算降解產(chǎn)物總量時，也可以不將其計算在內(nèi)）。此處的降解雜質(zhì)主要是指加速試驗、長期試驗或?qū)嶋H貯藏過程中出現(xiàn)的原料藥降解雜質(zhì)。此外，制劑工藝過程中殘留/新產(chǎn)生的、原料藥與輔料（或輔料中的雜質(zhì)）相互作用而產(chǎn)生的、制劑使用過程中產(chǎn)生的、制劑中存在的毒性雜質(zhì)等也應(yīng)該進行研究或控制。對于異構(gòu)體雜質(zhì)，在穩(wěn)定性試驗中也應(yīng)進行研究，一方面考察藥物在各種環(huán)境因素下以及放置過程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象；一方面為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供必要的依據(jù)。制劑雜質(zhì)控制中最常見的方法為HPLC法、UPLC法、手性HPLC法、離子色譜法等。
持續(xù)改進
一個原料藥或制劑被批準(zhǔn)上市以后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往不是一成不變的，如EP、USP、ChP標(biāo)準(zhǔn)就經(jīng)常升級更新，更新后的標(biāo)準(zhǔn)中所控制的雜質(zhì)種類、方法、限度有時會之前完全不同。因此，一個品種的雜質(zhì)控制有時也是一個持續(xù)改進的過程。
產(chǎn)品在批準(zhǔn)上市后，往往會有各種“變化”出現(xiàn)，例如原料藥工藝的變更、輔料廠家或輔料生產(chǎn)工藝的變化、制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)的變化等，這些變化有時會引起產(chǎn)品中雜質(zhì)種類和量上的變化。這時應(yīng)結(jié)合變更情況并參考最新版藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開展變更研究，重新考慮雜質(zhì)控制，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。