NDMA等亞硝胺類雜質(zhì)在制劑生產(chǎn)全過程的形成機(jī)制與控制策略

文章來源：http://www.wlexiang.com 發(fā)布時(shí)間：2025-03-13 瀏覽次數(shù)：57

一、引言

亞硝胺類雜質(zhì)（尤其是N-亞硝基二甲胺，NDMA）作為一類潛在的致癌物質(zhì)，近年來在多種藥品中被檢出，引發(fā)了全球范圍內(nèi)的藥品召回和監(jiān)管關(guān)注。自2018年纈沙坦中首次發(fā)現(xiàn)NDMA以來，亞硝胺類雜質(zhì)已在多種藥物中被檢測(cè)到，包括雷尼替丁、甲福明和利伐沙班等。本文將探討亞硝胺類雜質(zhì)在制劑生產(chǎn)全過程中的形成機(jī)制，并提出相應(yīng)的控制策略，以確保藥品安全。

二、亞硝胺類雜質(zhì)的形成機(jī)制

1. 原料藥合成階段

原料藥合成是亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的主要來源之一，主要形成機(jī)制包括：

二級(jí)或三級(jí)胺與亞硝化劑反應(yīng)：藥物合成中使用的二級(jí)或三級(jí)胺可與亞硝化劑（如亞硝酸鹽、氮氧化物）反應(yīng)生成亞硝胺。這些亞硝化劑可能來自原料、試劑或環(huán)境污染。

溶劑降解產(chǎn)物參與反應(yīng)：某些溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)在特定條件下降解產(chǎn)生二甲胺，進(jìn)而與亞硝化劑反應(yīng)形成NDMA。

催化劑殘留物參與反應(yīng)：合成過程中使用的某些催化劑（如含硝酸鹽的金屬催化劑）可能促進(jìn)亞硝胺的形成。

2. 制劑生產(chǎn)階段

制劑生產(chǎn)過程中，以下機(jī)制可能導(dǎo)致亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生：

輔料中亞硝酸鹽的污染：某些輔料可能含有亞硝酸鹽雜質(zhì)，與藥物分子中的胺基團(tuán)反應(yīng)形成亞硝胺。

氮氧化物環(huán)境污染：生產(chǎn)環(huán)境中的氮氧化物（可能來自空氣污染或某些生產(chǎn)過程）可作為亞硝化劑參與反應(yīng)。

亞硝酸鹽生成微生物的污染：某些微生物能夠?qū)⑾跛猁}還原為亞硝酸鹽，增加亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 儲(chǔ)存和包裝階段

在藥品儲(chǔ)存和包裝過程中，亞硝胺類雜質(zhì)仍可能形成：

溫度和濕度影響：高溫和高濕條件可能加速亞硝胺的形成反應(yīng)。

包裝材料釋放的物質(zhì)參與反應(yīng)：某些包裝材料（如含硝酸鹽的油墨或膠黏劑）可能釋放亞硝化劑，促進(jìn)亞硝胺的形成。

藥物分子自身的降解反應(yīng)：某些藥物在儲(chǔ)存過程中可能發(fā)生降解，產(chǎn)生具有反應(yīng)活性的中間體，進(jìn)一步形成亞硝胺類雜質(zhì)。

三、亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略

1. 原料藥合成階段控制

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優(yōu)化合成路線：避免使用易于形成亞硝胺的原料和試劑，如亞硝酸鹽、疊氮化物等；考慮替代性合成路線，避免使用含有二級(jí)或三級(jí)胺的中間體。

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嚴(yán)格控制溶劑質(zhì)量：使用高質(zhì)量的溶劑，避免使用可能降解產(chǎn)生二甲胺的溶劑（如DMF、DMAc），或者增加溶劑純化步驟。

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添加捕獲劑：在合成過程中添加亞硝化捕獲劑（如抗壞血酸、亞硫酸鹽等），以消除可能的亞硝化劑。

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優(yōu)化反應(yīng)條件：控制pH值、溫度等反應(yīng)條件，減少亞硝胺類雜質(zhì)的形成；避免酸性條件下使用亞硝化試劑。

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2. 制劑生產(chǎn)階段控制

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嚴(yán)格輔料質(zhì)控：建立輔料供應(yīng)商質(zhì)量體系，嚴(yán)格篩選和檢測(cè)輔料中的亞硝酸鹽含量。

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環(huán)境控制：改善生產(chǎn)環(huán)境的空氣質(zhì)量，減少氮氧化物的污染；使用空氣凈化系統(tǒng)。

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微生物控制：實(shí)施嚴(yán)格的微生物控制措施，避免還原硝酸鹽的微生物污染。

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工藝參數(shù)優(yōu)化：控制制劑生產(chǎn)過程中的pH值、溫度和濕度等參數(shù)，減少亞硝胺形成的風(fēng)險(xiǎn)。

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3. 儲(chǔ)存和包裝階段控制

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儲(chǔ)存條件優(yōu)化：控制儲(chǔ)存溫度和濕度，避免過高的溫度和濕度條件。

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包裝材料選擇：使用經(jīng)過亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的包裝材料，避免含有亞硝酸鹽或能釋放氮氧化物的材料。

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穩(wěn)定性研究：開展全面的穩(wěn)定性研究，評(píng)估藥品在整個(gè)有效期內(nèi)亞硝胺類雜質(zhì)的變化趨勢(shì)。

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4. 檢測(cè)與監(jiān)控策略

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建立靈敏的分析方法：開發(fā)和驗(yàn)證高靈敏度的亞硝胺檢測(cè)方法，如液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS/MS）。

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全程監(jiān)控：在藥品生命周期的各個(gè)階段進(jìn)行亞硝胺監(jiān)測(cè)，建立系統(tǒng)的雜質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫。

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持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：定期評(píng)估亞硝胺類雜質(zhì)的形成風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整控制策略。

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四、法規(guī)要求與未來展望

1. 法規(guī)要求

美國FDA、歐洲EMA和中國NMPA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)均已發(fā)布關(guān)于亞硝胺類雜質(zhì)控制的指導(dǎo)文件，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)建立系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制措施。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)不同藥品中亞硝胺類雜質(zhì)設(shè)定了嚴(yán)格的限度，通?；?/span>"毒理學(xué)關(guān)注閾值"(TTC)原則確定。

2. 未來展望

預(yù)測(cè)性工具開發(fā)：開發(fā)預(yù)測(cè)亞硝胺形成風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)算機(jī)模型和工具，指導(dǎo)藥物研發(fā)和生產(chǎn)。

綠色化學(xué)應(yīng)用：應(yīng)用綠色化學(xué)原則，從源頭減少亞硝胺類雜質(zhì)的形成。

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)：發(fā)展實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)亞硝胺類雜質(zhì)的在線監(jiān)控。

行業(yè)合作：加強(qiáng)產(chǎn)學(xué)研合作，共同研究亞硝胺類雜質(zhì)的形成機(jī)制和控制方法。

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五、結(jié)論

亞硝胺類雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量和安全的重要挑戰(zhàn)。通過深入了解其形成機(jī)制，并在藥品生命周期的各個(gè)階段實(shí)施有效的控制策略，可以顯著降低亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。制藥企業(yè)應(yīng)建立系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系，持續(xù)關(guān)注監(jiān)管要求的更新，確保藥品的安全性和有效性。