ICH M7指南下雜質(zhì)基因毒性評估的策略與實(shí)踐

文章來源：http://www.wlexiang.com 發(fā)布時(shí)間：2025-04-11 瀏覽次數(shù)：45

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）發(fā)布的M7指南“藥物中潛在致突變雜質(zhì)的評估和控制，以限制人類的致癌風(fēng)險(xiǎn)”為制藥行業(yè)提供了一個(gè)框架，用于評估和控制藥物產(chǎn)品中雜質(zhì)的潛在基因毒性風(fēng)險(xiǎn)。該指南采用分層方法，結(jié)合體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)以及毒理學(xué)閾值概念，旨在確保患者用藥安全。

基因毒性評估的重要性

藥物中的雜質(zhì)，即使含量很低，如果具有基因毒性，也可能通過與DNA相互作用導(dǎo)致基因突變，長期暴露可能增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中，對雜質(zhì)進(jìn)行全面的基因毒性評估至關(guān)重要。ICH M7指南的實(shí)施有助于制藥企業(yè)系統(tǒng)地識別、評估和控制這些潛在風(fēng)險(xiǎn)，從而保障患者的健康。

分層評估策略

ICH M7指南提倡一種分層評估策略，根據(jù)雜質(zhì)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和可用信息逐步進(jìn)行評估：

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第一層：計(jì)算機(jī)毒理學(xué)評估 (In Silico)

首先，利用計(jì)算機(jī)毒理學(xué)工具（如QSAR模型和專家規(guī)則系統(tǒng)）對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，預(yù)測其潛在的基因毒性。如果計(jì)算機(jī)模型預(yù)測雜質(zhì)可能具有基因毒性，則需要進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。如果預(yù)測結(jié)果為陰性，且模型具有足夠的預(yù)測能力，則可以認(rèn)為該雜質(zhì)的基因毒性風(fēng)險(xiǎn)較低。

第二層：體外試驗(yàn) (In Vitro)

對于計(jì)算機(jī)預(yù)測結(jié)果陽性或無法明確判斷的雜質(zhì)，需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的體外基因毒性試驗(yàn)，如細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）和體外哺乳動物細(xì)胞微核試驗(yàn)或染色體畸變試驗(yàn)。體外試驗(yàn)結(jié)果是評估雜質(zhì)基因毒性的重要依據(jù)。

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第三層：體內(nèi)試驗(yàn) (In Vivo)

通常情況下，體外試驗(yàn)結(jié)果足以評估雜質(zhì)的基因毒性。然而，在某些特定情況下，例如體外試驗(yàn)結(jié)果不明確或與臨床暴露情況不符時(shí)，可能需要進(jìn)行體內(nèi)基因毒性試驗(yàn)，如嚙齒動物骨髓微核試驗(yàn)或轉(zhuǎn)基因動物致突變試驗(yàn)。體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)軌蚋娴胤从畴s質(zhì)在生物體內(nèi)的潛在基因毒性效應(yīng)。

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毒理學(xué)關(guān)注閾值 (TTC)

ICH M7指南引入了毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）的概念。TTC是指在缺乏特定毒理學(xué)數(shù)據(jù)的情況下，基于結(jié)構(gòu)相似化合物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)推導(dǎo)出的，認(rèn)為對人類健康風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)的暴露限值。對于結(jié)構(gòu)上與已知致癌物無關(guān)且體外試驗(yàn)結(jié)果陰性的雜質(zhì)，如果其暴露量低于特定的TTC值（通常為1.5 μg/天的總?cè)諗z入量），則可以認(rèn)為其基因毒性風(fēng)險(xiǎn)可接受，無需進(jìn)行進(jìn)一步的評估或控制。

實(shí)踐中的考慮與挑戰(zhàn)

在實(shí)際應(yīng)用ICH M7指南進(jìn)行雜質(zhì)基因毒性評估時(shí)，需要考慮以下因素：

· 分析方法的靈敏度： 確保分析方法能夠準(zhǔn)確地識別和定量藥物中的雜質(zhì)。

· 雜質(zhì)的鑒定與表征： 充分了解雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以便進(jìn)行準(zhǔn)確的計(jì)算機(jī)毒理學(xué)預(yù)測。

· 試驗(yàn)結(jié)果的解讀： 正確解讀體外和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合臨床暴露情況進(jìn)行綜合評估。

· 控制策略的制定： 根據(jù)評估結(jié)果，制定合理的控制策略，例如優(yōu)化合成工藝、提高純化效率等，以降低雜質(zhì)的含量。

總結(jié)

ICH M7指南為制藥行業(yè)提供了一個(gè)科學(xué)且實(shí)用的框架，用于評估和控制藥物中雜質(zhì)的潛在基因毒性風(fēng)險(xiǎn)。通過采用分層評估策略、合理運(yùn)用計(jì)算機(jī)毒理學(xué)工具和體外/體內(nèi)試驗(yàn)，并結(jié)合毒理學(xué)關(guān)注閾值的概念，制藥企業(yè)可以有效地保障藥物產(chǎn)品的質(zhì)量和患者的用藥安全。遵循ICH M7指南的實(shí)踐，有助于推動全球藥品監(jiān)管的協(xié)調(diào)一致，促進(jìn)新藥的研發(fā)和上市。