藥物雜質(zhì)的分類與管控：工藝雜質(zhì)與降解雜質(zhì)的全面比較

文章來(lái)源：http://www.wlexiang.com 發(fā)布時(shí)間：2024-07-01 瀏覽次數(shù)：514

在藥物開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制中，雜質(zhì)管理是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。其中，工藝雜質(zhì)（Process Impurities）和降解雜質(zhì)（Degradation Impurities）是兩類需要重點(diǎn)關(guān)注的雜質(zhì)類型。本文將深入探討這兩類雜質(zhì)的特征、來(lái)源、控制策略以及監(jiān)管要求。

1. 工藝雜質(zhì)（Process Impurities）:

定義：工藝雜質(zhì)是在藥物合成或生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的非目標(biāo)物質(zhì)。

來(lái)源：

- 起始原料及其雜質(zhì)

- 中間體及其副產(chǎn)物

- 催化劑、試劑、溶劑殘留

- 輔料雜質(zhì)

特征：

- 通常結(jié)構(gòu)明確，可預(yù)測(cè)

- 可能具有類似于原料藥的結(jié)構(gòu)特征

控制策略：

- 優(yōu)化合成路線，提高反應(yīng)選擇性

- 改進(jìn)純化工藝，如重結(jié)晶、色譜分離等

- 制定原料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

- 實(shí)施工藝參數(shù)控制（PAT, Process Analytical Technology）

監(jiān)測(cè)方法：

- 高效液相色譜（HPLC）

- 氣相色譜（GC）

- 質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS, GC-MS）

法規(guī)要求：

- ICH Q3A(R2)指南規(guī)定了新藥中有關(guān)物質(zhì)的鑒定和限度要求

- 需要對(duì)≥0.1%的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定

- 通常需要進(jìn)行雜質(zhì)毒理學(xué)評(píng)估

2. 降解雜質(zhì)（Degradation Impurities）:

定義：降解雜質(zhì)是藥物在儲(chǔ)存或使用過(guò)程中由于化學(xué)反應(yīng)或物理變化而產(chǎn)生的分解產(chǎn)物。

來(lái)源：

- 水解

- 氧化

- 光解

- 熱降解

- 異構(gòu)化

特征：

- 結(jié)構(gòu)可能復(fù)雜，不易預(yù)測(cè)

- 隨時(shí)間和環(huán)境條件變化而產(chǎn)生

預(yù)防和控制策略：

- 優(yōu)化制劑配方，如添加抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑

- 改進(jìn)包裝材料，如使用防潮、避光包裝

- 制定合適的儲(chǔ)存條件（溫度、濕度、光照）

- 進(jìn)行加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)

監(jiān)測(cè)方法：

- 穩(wěn)定性指示性HPLC方法

- 強(qiáng)制降解試驗(yàn)

- 質(zhì)譜技術(shù)用于結(jié)構(gòu)鑒定

法規(guī)要求：

- ICH Q3B(R2)指南規(guī)定了制劑中降解產(chǎn)物的報(bào)告、鑒定和限度要求

- 需要建立穩(wěn)定性考察計(jì)劃，包括實(shí)時(shí)和加速試驗(yàn)

- 制定有效期內(nèi)可接受的降解產(chǎn)物限度

比較與總結(jié)：

1. 產(chǎn)生階段：工藝雜質(zhì)主要在合成和生產(chǎn)階段產(chǎn)生，而降解雜質(zhì)在儲(chǔ)存和使用階段形成。

2. 可預(yù)測(cè)性：工藝雜質(zhì)通?？梢酝ㄟ^(guò)合成路線預(yù)測(cè)，而降解雜質(zhì)的產(chǎn)生較難預(yù)測(cè)，需要通過(guò)穩(wěn)定性研究來(lái)確定。

3. 控制策略：工藝雜質(zhì)主要通過(guò)優(yōu)化合成和純化工藝來(lái)控制，降解雜質(zhì)則需要通過(guò)配方優(yōu)化和包裝改進(jìn)來(lái)預(yù)防。

4. 監(jiān)管重點(diǎn)：工藝雜質(zhì)的控制重點(diǎn)在于生產(chǎn)過(guò)程，而降解雜質(zhì)則貫穿整個(gè)藥品生命周期。

5. 分析方法：兩類雜質(zhì)都需要建立特定的分析方法，但降解雜質(zhì)的分析方法需要具有穩(wěn)定性指示性。

6. 法規(guī)要求：ICH對(duì)兩類雜質(zhì)都有明確的指導(dǎo)原則，但在具體限度和鑒定要求上有所不同。

綜上所述，工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)雖然在來(lái)源和特性上存在差異，但都是藥物質(zhì)量控制中不可或缺的組成部分。全面理解和有效管控這兩類雜質(zhì)，對(duì)于確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量一致性至關(guān)重要。藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立系統(tǒng)的雜質(zhì)管理策略，包括雜質(zhì)譜分析、結(jié)構(gòu)鑒定、毒理學(xué)評(píng)估以及持續(xù)的質(zhì)量監(jiān)控，以滿足日益嚴(yán)格的監(jiān)管要求和患者安全需求。