原料藥中基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險評估與控制

文章來源：http://www.wlexiang.com 發(fā)布時間：2025-05-30 瀏覽次數(shù)：6

隨著藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的不斷提升，藥品中基因毒性雜質(zhì)（Genotoxic Impurities, GIs）控制問題日益受到行業(yè)重視?；蚨拘噪s質(zhì)是一類可直接或間接與DNA作用，導(dǎo)致基因突變、染色體異常甚至癌變的雜質(zhì)，即使在極低濃度下也可能對人體構(gòu)成潛在風(fēng)險。因此，對其進(jìn)行全面的風(fēng)險評估與有效控制，是保障藥品安全性的重要前提。

一、來源與識別

基因毒性雜質(zhì)主要來源于原料藥合成過程中使用的反應(yīng)試劑、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物以及殘留溶劑。常見的基因毒性官能團(tuán)包括烷基化劑（如烷基鹵化物、磺酸酯）、芳香胺、腈類、硝基化合物等。

風(fēng)險評估的第一步是識別潛在基因毒性雜質(zhì)。通常借助結(jié)構(gòu)報警（Structural Alerts）、（Q)SAR（定量構(gòu)效關(guān)系）模型、文獻(xiàn)資料以及IARC、NTP等權(quán)威數(shù)據(jù)庫進(jìn)行預(yù)測性分析。同時，也需結(jié)合實(shí)際合成路線，考察各步驟可能引入的雜質(zhì)類型及形成機(jī)制。

二、風(fēng)險評估流程

目前國際主流指導(dǎo)原則為ICH M7《評估和控制DNA反應(yīng)性（基因毒性）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險》，其提出了一整套系統(tǒng)的評估流程：

1. 路線審查：系統(tǒng)分析原料藥合成路徑，識別可能形成的GIs。

2. 毒性評估：通過(Q)SAR工具進(jìn)行預(yù)測，必要時進(jìn)行體外Ames試驗或體內(nèi)基因毒性試驗。

3. 閾值設(shè)定：若雜質(zhì)被確認(rèn)為基因毒性，可根據(jù)TTC（Threshold of Toxicological Concern，毒理學(xué)關(guān)注閾值）設(shè)定限度，通常為1.5 μg/day，特定情況下可調(diào)整。

4. 暴露評估：計算批次水平、殘留量與每日劑量相關(guān)性。

5. 控制策略：根據(jù)雜質(zhì)性質(zhì)及其風(fēng)險水平，決定是否需控制在合成過程中去除、最終產(chǎn)品限度控制或完全避免引入。

三、控制策略與檢測技術(shù)

控制基因毒性雜質(zhì)主要有以下幾種方式：

路線優(yōu)化：優(yōu)先選擇不引入基因毒性中間體或試劑的合成路線；

過程控制：優(yōu)化反應(yīng)條件，提高關(guān)鍵步驟的清潔度，避免副產(chǎn)物生成；

純化手段：如重結(jié)晶、色譜分離等工藝去除GIs；

限度控制：對最終原料藥進(jìn)行定量檢測，確保其低于監(jiān)管限值。

在分析檢測方面，需采用靈敏度高、選擇性強(qiáng)的方法，如GC-MS、LC-MS/MS、HPLC-UV等，部分雜質(zhì)甚至需達(dá)到低至ppb級別的檢出限。同時，應(yīng)對檢測方法進(jìn)行充分驗證，確保其符合ICH Q2(R1)的技術(shù)要求。

四、監(jiān)管趨勢與行業(yè)實(shí)踐

FDA、EMA及中國NMPA均發(fā)布相關(guān)指南文件，明確要求企業(yè)在研發(fā)階段就開展GIs風(fēng)險評估，并在申報資料中提交評估報告與控制策略。隨著《ICH M7》在中國的正式實(shí)施，藥品注冊審批中對GIs的審查趨于嚴(yán)格，尤其是在上市前的原料藥一致性評價及進(jìn)口藥品注冊過程中。

在實(shí)際操作中，部分企業(yè)建立了結(jié)構(gòu)預(yù)警數(shù)據(jù)庫、AI輔助預(yù)測平臺，實(shí)現(xiàn)了高效識別與前期干預(yù)；也有企業(yè)將GIs控制與QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）體系深度融合，從源頭保障產(chǎn)品質(zhì)量。

結(jié)語

基因毒性雜質(zhì)控制不僅是合規(guī)需求，更是藥品質(zhì)量體系的重要組成。構(gòu)建系統(tǒng)化的風(fēng)險評估流程、優(yōu)化合成與純化工藝、配合高靈敏度檢測手段，將有助于制藥企業(yè)在保障患者用藥安全的同時，提高研發(fā)效率與注冊成功率。未來，隨著科技手段的發(fā)展與監(jiān)管要求的提升，GIs控制也將邁向更加精細(xì)與智能化的新階段。