從識別到控制：多組分藥物制劑雜質(zhì)分析全解

文章來源：http://www.wlexiang.com 發(fā)布時間：2025-06-20 瀏覽次數(shù)：5

緩控釋制劑、生物類似藥復合制劑等）走向臨床和市場。相比單一成分藥物，這類制劑因含有多個活性藥物成分（APIs）與輔料，結(jié)構(gòu)復雜、相互作用多樣，雜質(zhì)分析的難度大幅提升。如何高效、準確地識別和定量這些雜質(zhì)，成為確保藥品質(zhì)量與安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

一、面臨的主要挑戰(zhàn)

雜質(zhì)譜復雜交錯
多組分制劑中，不僅需分別識別每個API本身的降解雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)、起始原料殘留，還要分析不同成分間的相互反應產(chǎn)物。由于雜質(zhì)種類多、濃度低、結(jié)構(gòu)相近，常規(guī)分析方法往往無法勝任。

方法專屬性差
多個組分可能在色譜或光譜中出現(xiàn)重疊信號，造成峰分離困難或共洗脫，影響定量準確性，尤其在多組分同時定量（Simultaneous Quantification）場景中尤為突出。

參考物質(zhì)缺乏
用于方法建立、驗證和系統(tǒng)適應性的雜質(zhì)對照品難以齊備，尤其是中間反應副產(chǎn)物、特異性降解產(chǎn)物和交叉反應雜質(zhì)，制備成本高、結(jié)構(gòu)鑒定難、穩(wěn)定性差。

法規(guī)合規(guī)壓力高
各大監(jiān)管機構(gòu)（如FDA、EMA、NMPA）對多組分制劑中的潛在雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)、金屬殘留等均提出更高要求，要求開發(fā)者提供詳盡的雜質(zhì)譜研究和風險評估。

二、解決方案與策略

多維分離技術(shù)耦合
結(jié)合多種色譜手段（如二維LC、LC-MS、SFC等）進行高分辨率分離，可有效解決雜質(zhì)重疊、峰干擾等問題。特別是在低含量雜質(zhì)定量中，LC-MS/MS與QToF技術(shù)的靈敏度和結(jié)構(gòu)解析能力為雜質(zhì)確認提供支持。

靶向與非靶向并用策略
通過非靶向篩查方法（如高分辨質(zhì)譜+代謝路徑推演）建立雜質(zhì)指紋圖譜，同時輔以已知雜質(zhì)的靶向定量分析，實現(xiàn)全譜覆蓋。

合成雜質(zhì)標準品以支撐研究
依托定制合成服務，提前規(guī)劃并制備關(guān)鍵雜質(zhì)對照品（包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、共反應副產(chǎn)物等），用于方法驗證、系統(tǒng)適應性、定量校準及法規(guī)申報。像CATO標準品平臺已積累數(shù)萬種高難度雜質(zhì)定制項目經(jīng)驗，為開發(fā)者提供強大支撐。

穩(wěn)定性研究與模擬降解結(jié)合
通過加速降解、應力條件下的穩(wěn)定性研究，配合LC-MS分析，可以提前發(fā)現(xiàn)潛在雜質(zhì)及其生成路徑，為控制策略提供依據(jù)。

與法規(guī)接軌的分析驗證體系
圍繞ICH Q3A/B、ICH M7、ICH Q6A等標準，建立包含限度設(shè)定、方法學驗證、毒理關(guān)聯(lián)分析在內(nèi)的全流程合規(guī)體系，有效提升申報成功率。

三、結(jié)語

多組分制劑的復雜性給雜質(zhì)研究帶來諸多挑戰(zhàn)，但也推動了分析技術(shù)、合成能力和質(zhì)量控制理念的不斷進步。借助先進分離檢測平臺、可靠的雜質(zhì)標準品資源，以及科學合理的研究設(shè)計，開發(fā)者完全可以實現(xiàn)對復雜制劑雜質(zhì)的全面識別與精準控制，為藥品質(zhì)量保駕護航。